DISFUNÇÃO ENDOTELIAL EM PACIENTES COM COVID-19 E APLICAÇÃO CLÍNICA DE TERAPIA LASER

A pandemia global COVID-19, causada pelo coronavírus SARS-CoV-2 é um desafio para toda a espécie humana, e, os primeiros a procurar soluções que lhe sejam aplicáveis são os cientistas e médicos, com a responsabilidade de encontrar as vias que permitam a redução da curva de incidência, tratar com efetividade e recuperar / reabilitar os pacientes com COVID-19 bem como, minimizar as complicações associadas e a mortalidade.

Uma das muitas características do COVID-19 é a pronunciada não especificidade do processo patológico observado e, a sua capacidade para danificar órgãos, tecidos e sistemas de função regulatória. Simultaneamente, o desenvolvimento de Disfunção Endotelial (DEn, do inglês Endothelial Dysfunction – EnD) pode ser designado como um fator que é largamente comum a várias perturbações. Existe a opinião, que ganha popularidade, no sentido de que a lesão vascular endotelial é a “pedra angular” da disfunção dos órgãos, tecidos e sistemas, nos casos de infeção grave pelo SARS-CoV-2 (1).

Os pacientes que morreram por insuficiência respiratória resultante da COVID-19, apresentavam lesão alveolar difusa com infiltração perivascular por células T, constituindo um padrão histológico específico identificado na periferia do pulmão. Os pulmões destes pacientes apresentam diferentes afeções vasculares: lesão endotelial grave associada a presença intracelular do vírus e fragmentos de membranas celulares destruídas. A análise histológica dos vasos pulmonares dos doentes com COVID-19, revelaram trombose disseminada e microangiopatia. Os doentes com COVID-19 apresentavam microcoágulos nas capilares alveolares, 9 vezes mais do que os doentes com Influenza (p <0.001). Tudo isto indica que a doença também se traduz por disfunção endotelial grave (2).

A Disfunção Endotelial – processo complexo e multifacetado encontrado tipicamente no contexto das perturbações cardiovasculares, metabólicas e imunitárias – é um desafio atual e sério para os clínicos práticos, mesmo quando considerado fora da ligação à COVID-19 (3). Com o desenvolvimento da infeção viral como condição subjacente, explorar os meios pelos quais se possa prevenir esta patologia, é de importância fundamental.

O Endotélio é um órgão endócrino cardiovascular que, em situações críticas, permite a comunicação entre o sangue e os tecidos (4). Atua como barreira entre o sangue e a parede vascular, ajuda no processo de adaptação à alteração das condições ambientais através da regulação local do tónus vascular, proteção da integridade da parede vascular, etc.

Normalmente, as células endoteliais, depois de alterações na intensidade do fluxo sanguíneo, exposição aos mediadores ou neuro-hormonas, reagem aumentando a síntese de substâncias que causam o relaxamento das fibras musculares lisas das paredes vasculares (óxido nítrico (NO) e outros relaxantes). As células endoteliais também atuam no sentido de prevenir a trombogénese, bloqueando a agregação das plaquetas, oxidando as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), exprimindo a adesão molecular, “colando” monócitos e plaquetas à parede vascular, produzindo endotélio, etc..

São ativados mecanismos de compensação sob a influência de um fator causador de lesões. Em caso de exposição prolongada a tal fator (hipoxia, intoxicação, inflamação, excesso hemodinâmico, etc.), a compensação esmorece e desenvolve-se um processo patológico. A Disfunção endotelial- é um desequilíbrio entre substâncias biologicamente ativas sintetizadas pelas células endoteliais (NO potencialmente protetor, fator de hiperpolarização endotelial, prostaglandinas) e substâncias causadoras de prejuízos / lesões (endotelin-1, tromboxano A2, anião superóxido etc.) (5).

É o genótipo que dá forma a todos estes mecanismos moleculares normais e patológicos, de resposta para a adaptação do endotélio, para uma resposta normal ou excessiva. Atualmente, há mais de 1500 genes que se consideram ter alguma associação com doenças humanas multifatoriais.

Os esforços de investigação do genoma humano, no contexto dos Human Genome Project, Hap Map project, The 1000 Genomes projects e The SNP Consortium revelaram mutações e Single Nucleotide Polimorphsms (SNP), em genes que codificam moléculas proteicas dos sistemas regulatórios do corpo. A sua associação com várias patologias, tanto foram confirmadas como refutadas (6-9). Por exemplo, a publicação Online Mendelian Inheritance in Man database (OMIM) (10) e o single nucleotide polymorphisms database contém mais de 3.5 milhões de marcadores SNP (11).

Um dos estudos a investigar a significância do polimorfismo de vários genes, considerados possíveis de contribuir para o desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares (DCV), identificaram 105 genes que muito provavelmente suportam a fisiopatologia das DCV (12). Os investigadores focam-se em genes que determinam as propriedades do endotélio, o seu papel no desenvolvimento local da vasoconstrição/ vasodilatação, hemóstase, inflamação, aterosclerose, angiogénese, etc. (13–14).

Muito antes da pandemia com COVID-19, características individuais, significativas para condições críticas, observadas dinamicamente, desencadearam a análise dos resultados dos estudos geno-fenotípicos de pacientes com Insuficiência Cardíaca (IC) (15–19). Estes estudos apresentaram condições de comorbilidade geneticamente diagnosticada, SNP identificados, marcadores associados a um risco aumentado de pneumonia nosocomial adquirida na comunidade, risco do desenvolvimento de síndroma de disfunção respiratória aguda e doença cardiovascular causada por complicações trombóticas.

Os resultados das análises de polimorfismos genéticos identificados, cujos produtos condicionam a regulação (hemóstase, sistema regulador da renina-angiotensina, regulação do sistema imunitário, que determinam a resposta individual às células patogénicas infeciosas, produção de citoquinas, e do metabolismo dos fármacos), disponibilizam a justificação para a procura de pacientes que se encontrem em alto risco para o desenvolvimento de situações clínicas com risco de vida. Tais pacientes necessitam de uma abordagem não corrente em situações críticas.

A abordagem personalizada é uma estratégia popular em várias fases da reabilitação. Em particular, doentes em processos de cárdio e neuro-reabilitação, submetem-se a genotipagem permitida por vários painéis de SNP (20–25). Na prática clínica, marcadores moleculares da suscetibilidade individual para vários padrões de desenvolvimento da Doença Cardiovascular (o mais importante deles é a Disfunção Endotelial) permite a previsão da morte súbita de um paciente ou o desenvolvimento de um quadro catastrófico de complicações em múltiplos órgãos, bem como a escolha dos tratamentos mais efetivos, que podem ser farmacoterapia e métodos não medicamentosos (26–27), incluindo a terapia laser.

Constatou-se que pacientes com fenótipos diferentes respondem de forma diversa à terapia laser. Em particular, a LLLT – Low-Level Laser Therapy, mostra-se mais eficaz em pacientes que manifestam predominantemente reações do sistema nervoso simpático, do que aqueles com predominância de respostas do sistema nervoso para simpático (28). Descobriu-se que as peculiaridades da função endotelial estavam subjacentes à diferença. A referida função é geneticamente determinada pela cooperação da rede reguladora dos genes (26–27); é necessário desenvolver mais o seu estudo, tal como a ligação das características genéticas e fenotípicas com as respostas individuais a diferentes formas de tratamento.

Doenças concomitantes podem ativar sinergicamente vias patogénicas. Assim, a inflamação ativa a patologia vascular através das citoquinas pró-inflamatórias, endotelina-1 e óxido nítrico, que contribui para prejuízos no longo prazo para os ácidos gordos, proteínas, DNA e mitocôndrias. O metabolismo disfuncional da energia (produção alterada do ATP mitocondrial, formação de amiloide – β), o desenvolvimento da disfunção endotelial e a violação da barreira hematoencefálica / sangue-cérebro, conduzem à redução do fluxo sanguíneo cerebral e a Hipo perfusão crónica cerebral com oxigénio e deficiência de nutrição, perturbações metabólicas e sinápticas, neuro-degeneração e atrofia da massa branca, disfunção cognitiva e desenvolvimento da doença de Alzheimer (29). Foi identificada a forma de acesso à totalidade dos mecanismos patogénicos complexos, conduzindo a tratamentos com alvos precisos concebidos para remediar o fluxo sanguíneo cerebral diminuído e o hipometabolismo.

Mecanismos fisiológicos moleculares e celulares de regulação da homeostase vascular

As manifestações fundamentais da Disfunção Endotelial são: biodisponibilidade de oxido nítrico (NO), o vasodilatador principal, que resulta da supressão da enzima endotelial NO Sintetase (NOS), resultando na consequente redução de produção de Oxido Nítrico (NO) (30). Em condições fisiológicas normais, existe um equilíbrio entre vaso constritores segregados pelo endotélio e vaso dilatadores. Qualquer violação deste equilíbrio conduz a um espasmo local e a aumento do tónus vascular. Por consequência, a capacidade compensadora endotelial deteriora-se gradualmente, traduzindo-se na rutura do processo bastante complexo da regulação dos mecanismos de expansão e contração do leito vascular (13). O endotélio desenvolve uma ação fundamental para a manutenção da homeostase vascular, dado que liberta substâncias biologicamente ativas (Quadro 1), mas é também suscetível aos efeitos dos reguladores externos (31–33):

• mastócitos que libertam heparina e histamina;
• plaquetas que contêm fatores de crescimento vasculares endoteliais e fatores de coagulação sanguínea, etc.;
• hormonas e neuro péptidos (adrenalina, acetilcolina, histamina, bradicinina, etc.).

Apesar do facto de serem conhecidos os mecanismos de regulação (ver Quadro1), as vias para remediar a disfunção endotelial farmacologicamente exigem mais estudos para a sua compreensão e avaliação, dado que habitualmente apresentam efeitos secundários negativos e oferecem resultados medíocres (33). Procedimentos fisioterapêuticos são uma das opções consideradas quando o estado funcional do endotélio precisa de ser normalizado (34).

Quadro 1. Substâncias fisiologicamente ativas, reguladoras do sistema circulatório, sintetizadas no endotélio

 

Mecanismos primários e secundários da ação de bio modulação do “low-level laser therapy” (LLLT)

O atual estado de compreensão da ação bio moduladora do LLLT, que é concordante com a prática clínica da Terapia Laser, tem o “disparador” termodinâmico dependente do Ca2+, como mecanismo primário. Uma vez que vários componentes intracelulares tenham absorvido energia fotónica (luz laser), o armazenamento do cálcio intracelular é ativado, os iões Ca2+ são libertados e a concentração em forma de duas ondas com semiperíodos de 100 e 300 s é aumentada, ao que se segue uma cascata de respostas em todos os níveis das células de todo o organismo: ativação das mitocôndrias, metabolismo celular e proliferação celular, normalização dos sistemas imunitário e vascular, com a inclusão dos sistemas nervosos autónomo e central no processo, etc. (Fig. 1) (35–37).

A versatilidade e elevada eficácia da terapia laser, apoia-se na ação ao nível celular, com a frequência máxima das ondas do espetro eletromagnético ótico e, a coerência da luz laser (monocromática).

Influência da LLLT na regulação dos fatores vasculares da homeostase e imunidade.

É bem conhecido que quase todos os reguladores estão em alguma medida associados a alterações da concentração do Ca2+; citam-se só alguns estudos de revisão (38–39). Sob o ponto de vista da matéria investigada, devemos estar fundamentalmente interessados no NO (óxido nítrico) cuja síntese e libertação é Ca2+ dependente (40); assim sendo, não é surpreendente que muitos estudos confirmem que o LLLT pode estimular a libertação de NO, por consequência permitindo a regulação da homeostase vascular (41–47).

Mais ainda, existem estudos a demonstrar uma relação direta entre a concentração intracelular de Ca2+ e o aumento da intensidade de síntese de NO e consequente vaso dilatação (48–50).

A normalização do sistema endotelial na criança com asma brônquica foi confirmada por alterações em vários parâmetros do plasma sanguíneo, incluindo endotelina-1 e óxido nítrico (51–52). A capacidade do LLLT para efetivamente estimular a libertação de PGE2 foi provada tanto no plano experimental (53–55) como em estudos clínicos (56–58).

Em doentes com hipertensão arterial, programas tanto de Terapia Laser externa (aplicação externa de raios laser, infravermelho pulsado de LLLT) e terapia intravenosa do sangue com laser – intravenous laser blood therapy (IVLBT), melhoram alguns parâmetros bioquímicos, hemorreológicos e hormonais (péptido C, insulina, angiotensina, bradicinina, aldosterona, cortisol), e as melhoras persistem no mínimo durante 6 meses. (59–61).

Muitos investigadores mostraram o papel do sistema da calicreína na regulação hemovascular e a possibilidade da sua correção através da iluminação do sangue com laser vermelho (comprimento de onda de 635nm) e/ou luz ultravioleta incoerente (UV) (62–65).

As técnicas correntes de terapia laser exploram ativamente o bem conhecido efeito anti-inflamatório da LLLT. Numerosos estudos têm mostrado que a LLLT pode ativar os fagócitos (que absorvem as partículas estranhas provenientes das bactérias, vírus e células mortas) e a síntese de citoquinas, incluindo interferões (IFNs), que garantem a primeira linha de defesa imunitária contra vírus. Os IFNα e IFNβ, que são segregados pelos linfócitos, macrófagos, fibroblastos e algumas células epiteliais, estimulam a atividade dos macrófagos e das células natural killer (NK). O IFNγ, segregado pelas células – T- e EK, regulam a resposta imune, e têm efeitos antiviral e anti tumoral. Para além disso, a LLLT melhora as micro e macrocirculação aumentando a saturação dos tecidos danificados com oxigénio e melhorando o seu fornecimento trófico através da aceleração do metabolismo e proliferação, iniciando o desenvolvimento dos processos de recuperação. Estas propriedades do LLLT fazem dela um instrumento efetivo de prevenção e terapêutica que pode ser utilizado para contrariar a infeção viral e as suas consequências e ainda prevenir o desenvolvimento de fibrose pulmonar (37).

Fig. 1. Mecanismos molecular-celular da ação de bio modulação com LLLT

Técnicas de Terapia Laser

No contexto do tratamento do COVID-19, a aplicação externa de raios laser – terapia laser externa – ou iluminação do sangue por via intravenosa (ELD ou IVLBT) são utilizadas para alcançar os órgãos imunocompetentes e aplicadas localmente, no foco da lesão (66). Esta abordagem, uma combinação de exposição à LLLT em níveis sistémico e local, mostrou grandes resultados na prática clínica (66–69). A técnica mais comum utilizada com o propósito da correção da função endotelial é a “clássica” com comprimento de onda de 635nm, 2–3 mW de potência fornecida e 10–20 min de exposição (70–76). (77–79). Os especialistas estão bem a par do grau de eficácia alcançável pela combinação da terapia laser com outros métodos de fisioterapia, que se têm confirmado no COVID-19 (80–82).

Fig. 2. Zonas expostas à radiação laser a partir das cabeças emissoras

 

Prevenção e tratamento da doença do coronavírus com base na LLLR

Àqueles que estiveram em contacto com doentes ou que chegam de áreas epidemiologicamente não seguras são-lhes prescritos 2 – 3 procedimentos de LLLT, como medida de prevenção; o programa inclui 10 – 12 tratamentos realizados diariamente de laser. Os doentes são tratados no hospital.
Existem duas versões de métodos com LLLT, o primeiro baseia-se unicamente em técnicas não invasivas (iluminação externa) e a segunda, invasiva, que envolve Laser Intravenoso.

Trinta e um pacientes com pneumonia induzida pelo SARS-CoV2- com comorbilidades (Doença Cardiovascular, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, DPOC- Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica, etc.) receberam tratamento de recuperação / reabilitação no “Central Clinical Hospital for the Rehabilitation of FMBA” da Rússia. Neste grupo, o grau de prejuízo no tecido pulmonar variou de 25 a 92%. Foram utilizados nestes pacientes ambos os métodos de terapia laser acima referidos em conjunto com as terapias “convencionais” que forneceram bons resultados no tratamento de pacientes com lesões pulmonares graves por COVID-19.

Subjetivamente, todos os pacientes notaram uma melhoria do estado geral, alívio da dor no peito associada a tossir, melhor descarga de expetoração e encurtamento da respiração menos severo. Para além disso, registou-se em todos os pacientes: melhor saturação de oxigénio, (oximetria) com uma melhoria média de 93 a 97%; estabilização da função respiratória externa acompanhada pelo aumento da capacidade volumétrica vital dos pulmões; melhorias reveladas por tomografias axiais pulmonares repetidas. É relevante notar que neste processo de recuperação / reabilitação, estes pacientes viram normalizadas as suas condições psicoemocionais e diminuiu o número de incidentes depressivos asténicos e ansiosos (medidos com o “Beck Depression Inventory” e o teste MPS (multilateral personality study).

A utilização do tratamento com laser nos doentes COVID-19, feito pela primeira vez no “Central Clinical Hospital for the Rehabilitation of FMBA” da Rússia, é referido como um exemplo das prometedoras terapias sem fármacos atrás referidas. Conforme se vai ganhando experiência, virão a ser reportados novos dados, com maior amplitude e maior detalhe, com análise estatística dos resultados, conclusões baseadas na evidência da efetividade do método e abordagens personalizadas no âmbito do processo complexo de tratamento e prevenção de complicações.

CONCLUSÃO

Esta revisão de literatura demonstra as capacidades da terapia laser no contexto do tratamento da disfunção endotelial. A revisão cita a experiência positiva da utilização da terapia laser no complexo processo de tratamento e recuperação / reabilitação de pacientes com pneumonia atípica causada por vários coronavírus e o novo SARS-CoV2.

A LLLT mostra-se um método absolutamente seguro, altamente efetivo e simples de prevenção, tratamento e recuperação / reabilitação de patologias crónicas não-infeciosas cardiovasculares e pulmonares bem como de doenças causadas por uma infeção viral, incluindo o COVID-19.
Para aperfeiçoar a abordagem personalizada à recuperação / reabilitação de doentes de COVID-19, é necessário investigar / procurar biomarcadores que informem sobre a pré-disposição genética para a disfunção endotelial, alterações da homeostase, identificar as características individuais da imunidade inata e da resposta adaptativa à infeção, riscos de híper-reação, tempestade de citoquinas, falência múltipla de órgãos, e, manifestação tardia de complicações em cada paciente. Determinação da contribuição dos fatores individuais (hereditários e ambientais), ponderar as suas influências mútuas é crucial para a aplicação dos resultados de exames tão complexos na prática real, e indispensável para o desenvolvimento de um prognóstico individual, medidas de prevenção (primárias e secundárias), para desenvolver regimes de tratamento ainda mais precisos que, incluam particularmente a LLLT.

 

 

Fonte: Kochetkov AV , Ponomareva NYu, Kadnikova NG, Mitkovskij VG,, Yampolskaya EN, Lazarev VV, ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN COVID-19 PATIENTS AND CLINICAL APPLICATION OF LASER THERAPY, Extreme Medicine, 2020. DOI: 10.47183/mes.2020.024

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